Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung
print


Navigationspfad


Inhaltsbereich

1p/19q-Status

Untersuchung des Verlusts chromosomalen Materials auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 (1p) und dem langen Arm von Chromosom 19 (19q) als Biomarker in oligodendroglialen Tumoren

Hintergrund

Bis zu 2/3 aller oligodendroglialen Tumore zeigen einen kombinierten Verlust der Allele (loss of heterozygosity, LOH) auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 (1p) und dem langen Arm von Chromosom 19 (19q), welcher auf eine unbalancierte Translokation (t(1;19)(q10;p10)) zurückzuführen sein soll.

Anaplastische Oligodendrogliome bei denen solch ein kombinierter 1p/19q-Verlust vorliegt sprechen besser auf eine Chemotherapie an. In mehreren retrospektiven Studien sowie zwei prospektiven randomisierten Phase III Studien konnte darüberhinaus der kombinierte 1p/19q-Verlust als unabhängiger Marker für eine bessere Ansprechbarkeit auf Radio- und Chemotherapie sowie eine verlängerte Überlebenszeit bei diesen Patienten identifiziert werden (1-7).

Anders als bei den anaplastischen oligodendroglialen Tumoren ist der prognostische Wert eines kombinierten 1p/19q Verlustes bei niedriggradigen oligodendroglialen Tumoren weniger eindeutig: Einige Studien kamen unabhängig voneinander zu dem Ergebnis, dass ein 1p- oder kombinierter 1p/19q-Verlust auch hier mit einem verlängerten Überleben assoziiert ist (2, 11, 12) und dass Patienten mit einem 1p Verlust auf Therapie mit Temozolomid ein Ansprechen auf die Therapie zeigen (8,9). Andere Studien konnten dagegen einen kombinierten 1p/19q Verlust nicht als prognostischen Biomarker für Patienten, die weder radio- noch chemotherapeutisch behandelt wurden, bestätigen (10).

ng_lohMethode

Die Untersuchung des 1p/19q-Status wird mittels Mikrosatelliten-PCR-basiertem Nachweis von Allelverlusten (loss of heterozygosity, LOH) durchgeführt und gehört im ZNP seit 2006 neben den klassischen histologischen und immunhistochemischen Methoden zur Routinediagnostik bei Gliomen.

Material

Für die Bestimmung des 1p/19q-Status ist die Einsendung von in Formalin fixierten und in Paraffin-eingebetteten (FFPE)  oder kryo-asservierten repräsentativen Tumorgewebeanteilen sowie parallel einer Blutprobe (EDTA- oder Citrat-Blut) der Patienten als Referenz erforderlich.

 

 

 

 

Abbildung: Mikrosatelliten-PCR Nachweis von Allelverlusten (loss of heterozygosity, LOH)

Marker D1S548, D1S1184, D19S601, D19S559 und D19S433 auf Spreadex® EL 600 Gelen (links) und Marker D1S1608, D1S1592, D1S1161, D19S718 und D19S431 auf Spreadex® EL 800 Gelen (rechts), SYBR® Gold-Färbung; 100 bp Leiter. Für jeden Marker wurden die PCRs aus peripheren Blutleukozyten links, vom Tumorgewebe rechts aufgetragen. Obere Reihe: Allelverlust (1p+/19q+), untere Reihe: kein Allelverlust (1p-/19q-).

Thon, Eigenbrod, Grasbon et al. 2009 "Novel Molecular Stereotactic Biopsy Procedures Reveal Intratumoral Homogeneity of LOH 1p/19q and TP53 Mutations in WHO Grade II Gliomas" JNEN 2009

Literatur

1) Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, Lisle DK, Finkelstein DM, Hammond RR, Silver JS, Stark PC, Macdonald DR, Ino Y, Ramsay DA, Louis DN. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J. Natl. Cancer Inst. 1998;90:1473–1479.

2) Smith JS, Perry A, Borell TJ, Lee HK, O’Fallon J, Hosek SM, Kimmel D, Yates A, Burger PC, Scheithauer BW, Jenkins RB. Alterations of chromosome arms 1p and 19q as predictors of survival in oligodendrogliomas, astrocytomas, and mixed oligoastrocytomas. J. Clin. Oncol. 2000;18:636–645.

3) Cairncross G, Berkey B, Shaw E, Jenkins R, Scheithauer B, Brachman D, Buckner J, Fink K, Souhami L, Laperierre N, Mehta M, Curran W. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J. Clin. Oncol. 2006;24:2707–2714

4) van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA, Sanson M, Taphoorn MJ, Bernsen HJ, Frenay M, Tijssen CC, Grisold W, Sipos L, Haaxma-Reiche H, Kros JM, van Kouwenhoven MC, Vecht CJ, Allgeier A, Lacombe D, Gorlia T. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: A randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J. Clin. Oncol. 2006;24:2715–2722.

5) Fallon KB, Palmer CA, Roth KA, Nabors LB, Wang W, Carpenter M, Banerjee R, Forsyth P, Rich K, Perry A. Prognostic value of 1p, 19q, 9p, 10q, and EGFR-FISH analyses in recurrent oligodendrogliomas. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2004;63:314–322.

6) Hoang-Xuan K, He J, Huguet S, Mokhtari K, Marie Y, Kujas M, Leuraud P, Capelle L, Delattre JY, Poirier J, Broet P, Sanson M. Molecular heterogeneity of oligodendrogliomas suggests alternative pathways in tumor progression. Neurology. 2001;57:1278–1281. [

7) Felsberg J, Erkwoh A, Sabel MC, Kirsch L, Fimmers R, Blaschke B, Schlegel U, Schramm J, Wiestler OD, Reifenberger G. Oligodendroglial tumors: Refinement of candidate regions on chromosome arm 1p and correlation of 1p/19q status with survival. Brain Pathol. 2004;14:121–130.

8) Hoang-Xuan K, Capelle L, Kujas M, Taillibert S, Duffau H, Lejeune J, Polivka M, Criniere E, Marie Y, Mokhtari K, Carpentier AF, Laigle F, Simon JM, Cornu P, Broet P, Sanson M, Delattre JY. Temozolomide as initial treatment for adults with low-grade oligodendrogliomas or oligoastrocytomas and correlation with chromosome 1p deletions. J. Clin. Oncol. 2004;22:3133–3138.

9) Levin N, Lavon I, Zelikovitsh B, Fuchs D, Bokstein F, Fellig Y, Siegal T. Progressive low-grade oligodendrogliomas: response to temozolomide and correlation between genetic profile and O6-methylguanine DNA methyltransferase protein expression. Cancer. 2006;106:1759–1765.

10) Weller M, Berger H, Hartmann C, Schramm J, Westphal M, Simon M, Goldbrunner R, Krex D, Steinbach JP, Ostertag CB, Loeffler M, Pietsch T, von Deimling A. Combined 1p/19q loss in oligodendroglial tumors: predictive or prognostic biomarker? Clin. Cancer Res. 2007;13:6933–6937.

11) Kanner AA, Staugaitis SM, Castilla EA, Chernova O, Prayson RA, Vogelbaum MA, Stevens G, Peereboom D, Suh J, Lee SY, Tubbs RR, Barnett GH. The impact of genotype on outcome in oligodendroglioma: validation of the loss of chromosome arm 1p as an important factor in clinical decision making. J. Neurosurg. 2006;104:542–550.

12) Kujas M, Lejeune J, Benouaich-Amiel A, Criniere E, Laigle-Donadey F, Marie Y, Mokhtari K, Polivka M, Bernier M, Chretien F, Couvelard A, Capelle L, Duffau H, Cornu P, Broet P, Thillet J, Carpentier AF, Sanson M, Hoang-Xuan K, Delattre JY. Chromosome 1p loss: a favorable prognostic factor in low-grade gliomas. Ann. Neurol. 2005;58:322–326.