Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung
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Forschungsgruppe Dr. med. Felix Strübing

Forschungsschwerpunkt “Funktionelle Systemgenetik der Neurodegeneration”

Hauptverantwortlicher:
Dr. med. Felix Strübing

Der Forschungsschwerpunkt “Funktionelle Systemgenetik der Neurodegeneration” beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen, die zur Degeneration von Zellen des zentralen Nervensystems führen. Neurodegenerative Krankheiten wie Morbus Alzheimer oder Parkinson weisen eine komplexe Ätiologie auf: In den letzten Jahren wurden zahlreiche genetische Risikofaktoren beschrieben, die erst, wenn viele davon gemeinsam auftreten, zur vollen Ausprägung des Krankheitsbildes führen. Daraus ergibt sich, dass der Prozess der Neurodegeneration systemisch betrachtet werden muss. Ein Problem hierbei ist, dass zwar bereits viele sog. „Risikogene“ bekannt sind und auch negative Umweltfaktoren identifiziert werden konnten. Dennoch besitzen wir über die Wirkweise und Zelltypspezifität dieser Störgrößen bisher nur ein vergleichsweise beschränktes Verständnis; mitunter auch, da wissenschaftliche Methoden zu deren funktionellen Überprüfung fehlen.


Dieses Problem wollen wir durch die Entwicklung neuartiger und kreativer Methoden translational und interdisziplinär lösen. Hierbei greifen wir auf bereits etablierte Ansätze aus Molekulargenetik, synthetischer Biologie, Hochdurchsatzsequenzierung und vor allem Bioinformatik zurück. Ziel unserer Experimente ist das umfassendere Verständnis der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen, um somit Diagnose- und Behandlungsmethoden für Betroffene verbessern zu können.


Das Hauptprojekt befasst sich dabei mit der funktionellen, zelltyp-spezifischen Analyse sog. nicht-kodierender genetischer Risikofaktoren bei der Alzheimerschen Erkrankung (AD). Zahlreiche genomweite Assoziationsstudien (GWAS) konnten zeigen, dass die allermeisten (>90%) mit der Entstehung von AD assoziierten Mutationen nicht in einem proteinkodierenden Genabschnitt, sondern in sog. nicht-kodierenden Bereichen des Genoms liegen. Noch bis in die 2010er Jahre hinein wurden diese Bereiche abschätzig „Junk DNA“ genannt, da man ihnen keine Funktion zuordnen konnte. Mittlerweile wissen wir jedoch, dass diese nicht-kodierenden Bereiche eine regulatorische Funktion auf das Genom und damit die Expression von Genen und Proteinen haben können. Trotzdem ist noch nicht erforscht, wie (= Funktion) und wo (= Zelltyp) diese Mutationen zur Krankheitsentstehung beitragen. Hier setzt unsere Methodik an, indem wir versuchen, diesen Risikogenen eine zelltyp-spezifische, funktionell-molekulare Rolle zuzuordnen. Dies geschieht mit Hilfe von in-vivo-Mausmodellen.

 

Funding: European Union Marie-Curie Actions (H2020-MSCA-IF-2017: NOJUNKDNA; 792832)